Antimikrobiell resistens (AMR) er økende og utgjør en alvorlig trussel mot den globale folkehelsen.¹ Hvis det ikke handles umiddelbart, kan AMR forårsake 10 millioner dødsfall per år innen 2050, og ta over for kreft som årsaken til flest dødsfall.²

Da det første antibiotikumet ble oppdaget i 1928 var det begynnelsen på en medisinsk revolusjon. Siden 1940-tallet har antibiotika vært brukt til behandling av alvorlige infeksjoner, noe som har forvandlet moderne medisin og reddet millioner av liv.² Men nå, tiår etter at de første pasientene ble behandlet med antibiotika, truer AMR med å reversere denne fremgangen. Det dreier seg ikke lenger bare om en dyster fremtidsutsikt. Det skjer her og nå i alle deler av verden, og WHO advarer om at det kan ramme hvem som helst – i alle aldre og alle land.³

Bakterier har alltid utviklet seg, og utvikling av resistens er ikke et nytt tema. I de senere år har antimikrobiell resistens blitt et alvorlig problem, da bruken av antibiotika øker samtidig som det oppdages og utvikles nye antibiotika i et langt saktere tempo.² Videre tilhører mange antibiotika samme klasse, og dermed kan resistens overfor et bestemt antibiotikum føre til resistens mot en hel klasse antibiotika.⁴ 

Det forventes at Antimikrobiell resistens (AMR) vil øke over hele Europa i løpet av de neste årene.⁴ Hele 60% av infeksjonene hos kritisk syke pasienter er gramnegative bakterier, som P. aeruginosa og K. Pneumoniae.^4,5 Det er derfor relevant å se på utfordringer med gramnegativ bakterier og hvilke av de vi skal være spesielt oppmerksomme på.

 

I februar 2017 publiserte WHO en liste over de 12 mest prioriterte antibiotikaresistente patogenene som utgjør den største trusselen mot menneskets helse, og som forskning og utvikling bør rette seg inn mot. Målet var å få et forsprang i og veilede utviklingen av nye antibiotika. Tre multiresistente gramnegative bakterier topper listen: Karbapenemresistente Acinetobacter baumanni, karbapenemresistente Pseudomonas aeruginosa og karbapenemresistente ESBL produserende Enterobacteriaceae.⁵

WHO vurderte nylig den nåværende kliniske utviklingspipelinen for antibakterielle legemidler for å se om de virker mot disse prioriterte patogenene. Dessverre viste funnene deres at de fleste legemidlene i pipelinen var modifikasjoner av eksisterende antibiotikaklasser, og at det behøves flere investeringer for å oppdage mer innovative antibiotika uten kryss- eller koresistens overfor eksisterende klasser.⁶

ATLAS er et globalt AMR-overvåkingsprogram sponset av Pfizer. Det gir helsepersonell og forskere muligheten til å se globale AMR‑overvåkingsdata fra 14 år gratis, for å få et oppdatert bilde på trendene innen antimikrobiell følsomhet og resistens – over tid og på tvers av land. ATLAS støtter også globale helsemyndigheter i å utvikle antimikrobielle forvaltningsprogrammer.

ATLAS står for Antimicrobial Testing Leadership And Surveillance. Programmet overvåker kontinuerlig utviklingen av resistensrater og oppkomsten og spredningen av nye resistente patogener verden over. 

Du kan få tilgang til ATLAS via en interaktiv, brukervennlig nettside eller via en mobilapp.

Forvaltning av antibiotika er en tverrfaglig måte å jobbe på, designet for å optimalisere

• bruken av antibiotika⁶
• forbedre pasientutfallet
• redusere utviklingen av antibiotikaresistens (AMR) og sykehuservervede infeksjoner⁶
• senke helsekostnader⁶

Behovet for programmer på antimikrobiell forvaltning er nødvendig fordi:

Antimikrobiell forvaltning er et av de viktigste tiltakene for å håndtere antibiotikaresistens

Se på video og hør Professor Dilip Nathwanis syn på antimikrobiell forvaltning på sykehus og hva han mener må til for å lykkes.

(Video: 7:45 - PP-ZVA-NOR-0101)

Professor Dilip Nathwani, Rådgivende lege og Professor i infeksjonsmedisin, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

I de seneste årene har det internasjonale samfunnet innsett at vi står ovenfor et globalt problem, og at det må igangsettes flere internasjonale initiativer for å redusere fremveksten av AMR. 

One Health 
I 2017 opprettet EU-kommisjonen en ny europeisk One Health-handlingsplan for AMR.⁸ Uttrykket One Health brukes for å beskrive prinsippet om at menneskehelse og dyrehelse er knyttet sammen. Sykdommer overføres fra mennesker til dyr og vice versa, og må derfor bekjempes hos begge. Videre tar den i betraktning en annen link mellom mennesker og dyr, nemlig miljøet – som også er en potensiell kilde til nye resistente mikroorganismer.

Målet er å gjøre EU til regionen med best praksis når det kommer til vedlikehold av effektiviteten av antibiotika. Dette skal oppnås ved å stimulere til forskning og utvikling av nye diagnoseverktøy og antimikrobielle behandlinger for å forhindre og behandle infeksjonssykdommer og forbedre diagnostisering for å kunne kontrollere spredningen av AMR, både i og utenfor EU. 

"Hvis det ikke igangsettes effektive tiltak for å reversere de aktuelle trendene, kan vi stå ovenfor en ny pre antibiotikaepoke, der små sår og infeksjoner fører til betydelig skade og til og med død, og rutinemessige helseprosedyrer blir svært risikable.”⁸ 

Erklæringen om bekjempelse av antimikrobiell resistens
Erklæringen om bekjempelse av antimikrobiell resistens (The Declaration on Combating Antimicrobial Resistance) ble lansert på Verdens økonomiske forum i Davos i Sveits i 2016.⁹ Det er en global handlingsoppfordring som oppmuntrer til større samarbeid mellom bransje og regjering for å adressere AMR, og ble undertegnet av 98 legemiddel-, bioteknologi- og diagnostikkselskaper, inkludert Pfizer, og 11 bransjeorganisasjoner i 21 land.

I erklæringen ber de undertegnede som representerer bransjen regjeringene om å samarbeide med dem for å utvikle markedsstrukturer som støtter mer pålitelige og bærekraftige markedsmodeller for antibiotika, samt å gi insentiver til selskaper som investerer i forskning og utvikling av nye antibiotika. På sin side vil de undertegnede som representerer bransjen forplikte seg til: å arbeide for å redusere utviklingen av AMR, investere i forskning og utvikling som imøtekommer globale folkehelsebehov med nye innovative diagnosemetoder og behandlinger, og forbedre tilgangen til høykvalitets-antibiotika, samt sikre at nye antibiotika er tilgjengelige for alle.

Signeringen av erklæringen om bekjempelse av antimikrobiell resistens er bare ett av mange eksempler på Pfizers engasjement i kampen mot infeksjonssykdommer og AMR. I 1943 var Pfizer de første som klarte å perfeksjonere masseproduksjon av penicillin til soldater i annen verdenskrig. Siden den gang har Pfizer aktivt engasjert seg i forskningen og utviklingen av innovative legemidler, og i dag jobber Pfizer for å sikre fortsatt effektivitet for eksisterende antibiotika og stanse utviklingen av resistens.

Øke bevisstheten rundt viktigheten av korrekt antibiotikabruk

Pfizer støtter innsatsen for å øke bevisstheten rundt korrekt antibiotikabruk. For eksempel støtter Pfizer gratis nettkurs for helsepersonell "Challenges in Antibiotic Resistance: Gram Negative Bacteria" (Utfordringer innen antimikrobiell resistens: gramnegative bakterier) som arrangeres av The British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC).

Gi tilgang til 14 år med globale AMR-data

ATLAS er et globalt AMR-overvåkingsprogram sponset av Pfizer, som gir helsepersonell og forskere muligheten til å se 14 år med globale AMR‑overvåkingsdata gratis. ATLAS gir et oppdatert bilde på trendene innen antimikrobiell følsomhet og resistens – over tid og på tvers av land.

Bidra til å skape et miljø for bærekraftige globale retningslinjer

Pfizer forsøker å bidra til å skape et miljø for bærekraftige globale retningslinjer, for eksempel ved å undertegne erklæringen om bekjempelse av antimikrobiell resistens⁹ – en global handlingsoppfordring som oppmuntrer til større samarbeid mellom bransje og regjering for å adressere AMR.

Tilby en bred portefølje med legemidler for forebygging og behandling av alvorlige infeksjoner

Når patogener utvikler resistensmekanismer mot eksisterende antibiotika, er det svært viktig å unngå overforbruk og feilbruk av eksisterende antibiotika, og fortsette å utvikle nye klasser av antibiotika. Per i dag inneholder Pfizer sin portefølje over 80 legemidler, og Pfizer investerer kontinuerlig i forskning og utvikling for å finne nye måter å bekjempe alvorlige infeksjoner og AMR på.

WHO konkluderer med at det må igangsettes tiltak på fem områder for å stanse den økende fremveksten av AMR:¹⁰

Kjennskap til problemet 
Kjennskap til antimikrobiell resistens blant helsepersonell og befolkningen generelt må forbedres. Dette må gjøres via effektiv kommunikasjon, utdannelse og opplæring. For eksempel markeres World Antibiotic Awareness Week og European Antibiotic Awareness Day hvert år i november for å gjøre folk oppmerksomme på AMR og behovet for handling på dette området. 

Overvåking og forskning
Kunnskapen om utvikling og spredning av resistens må styrkes gjennom AMR-overvåkning og forskning.

Redusert infeksjonsinsidens
Infeksjonsinsidensen må reduseres for å redusere bruken av antibiotika. Dette må gjøres via effektive tiltak for hygiene og infeksjonsforebygging, inkludert vaksinering.

Optimalisert bruk av antimikrobiotika
Vi trenger effektive, raske, lavkostnads diagnoseverktøy behøves for å kunne  bidra til bedre bruk av antibiotika og unngå feilbruk og overforbruk.

Investering i nye legemidler og diagnosemetoder
Det er viktig å utvikle det økonomiske grunnlaget for en bærekraftig investering som tar hensyn til behovene som finnes i alle land, og å øke investeringen i nye legemidler, diagnoseverktøy og vaksiner sammen med andre intervensjoner.

Nye resistensmekanismer dukker opp og sprer seg raskt. Dette truer muligheten til å behandle vanlige infeksjonssykdommer, og resulterer i forlengede sykdomsperioder, nedsatt funksjonsevne og død:¹

Dødsfall
Hvert år dør 25 000 europeere som følge av infeksjoner med resistente bakterier¹³. Globalt forårsaker AMR 700 000 dødsfall hvert år. Hvis det ikke handles umiddelbart, vil dette tallet øke dramatisk. Innen 2050 kan AMR forårsake så mye som 10 millioner dødsfall per år, og kan ta over for kreft som årsaken til flest dødsfall.²

Tilbakeskritt for medisinsk fremgang
Alt nå utvikler 480 000 personer multiresistent tuberkulose hvert år, og antimikrobiell resistens begynner også å komplisere kampen mot HIV og malaria. Videre vil medisinske prosedyrer som organtransplantasjon, kjemoterapi mot kreft, diabetesbehandling og større operasjoner bli svært risikable uten effektive antibiotika.¹

Økte helsepleiekostnader
AMR øker helsepleiekostnader fordi det trengs lengre sykehusopphold og mer intensiv pleie.

Økonomisk skadevirkning
Den langsiktige økonomiske skadevirkningen av AMR kan bli verre enn finanskrisen i 2008 og kan øke global fattigdom og økonomiske forskjeller.¹¹  

”Uten umiddelbare, koordinerte handlingstiltak fra mange interessenters side, går verden mot en postantibiotika-epoke, der vanlige infeksjoner og mindre skader som man har kunnet behandle i flere tiår, igjen vil drepe.” (Dr Keiji Fukuda, WHOs assisterende direktørgeneral for helsesikkerhet)¹²

Legemiddelresistens kompliserer kampen mot ulike sykdommer, fra antibiotikaresistente bakterieinfeksjoner til legemiddelresistent HIV, tuberkulose og malaria.¹ Denne artikkelen retter søkelyset mot legemiddelresistens innenfor tre svært forskjellige områder: Først, antibiotikaresistens er en av de største internasjonale helseutfordringene i det 21. århundre. For det andre, antiviral resistens i influensa hvor en nylig studie demonstrerte hvordan antiviral behandling hos pasienter med nedsatt immunforsvar med forlenget infeksjon med influensavirus kan føre til resistens mot flere legemidler.¹³ Sist, men ikke minst legemiddelresistens ved kreft.

Basert på intervju med Professor Dilip Nathwani, president i the British Society for Antimicrobial Chemotherapy og inntil nylig formann i the European Study Group on Antibiotic Policies

Det første antibiotikumet, penicillin, ble oppdaget i 1928. Siden den gang har antibiotika spilt en helt avgjørende rolle i arbeidet med å oppnå store fremskritt innenfor medisin og kirurgi, og spart flere millioner liv.¹⁴ Etter oppdagelsen av antibiotika kunne vanlige og ofte dødelige sykdommer som lungebetennelse og tuberkulose, behandles på en effektiv måte. Et lite sår hadde ikke lenger potensiale til å være dødelig hvis det ble infisert, og risikoen med rutinemessige kirurgiske inngrep og fødsler ble drastisk redusert.¹⁵

Dessverre truer antibiotikaresistens med å oppheve mange av disse medisinske fremskrittene. Oppdagelse av nye antibiotikum er dramatisk redusert, mens bruken av antibiotika stiger. Resultatet av dette er at antibiotikaresistens er en av de største truslene mot global helse og matsikkerhet. Et voksende antall infeksjoner som lungebetennelse, tuberkulose, gonoré og salmonella blir stadig vanskeligere å behandle, og hvert år dør 25 000 europeere som følge av infeksjoner forårsaket av resistente bakterier.¹⁷

Globale tiltak er nødvendig
Ifølge professor Dilip Nathwani, president i the British Society for Antimicrobial Chemotherapy og tidligere formann i the European Study Group on Antibiotic Policies, er globalt koordinerte tiltak et av de viktigste virkemidlene for å bekjempe antibiotikaresistens. 

"Den største belastningen av legemiddelresistente infeksjoner ligger på den sårbare befolkningen i Asia, Afrika og Sør-Amerika, men vi ser også en voksende forekomst av antibiotikaresistente infeksjoner i Europa, spesielt i Øst- og Sør-Europa. Antimikrobiell resistens er en global krise, og vi må samarbeide tett for å lage modeller og tiltak som tar hensyn til forskjellige typer helsesystem og ulike kulturer," sier Dilip Nathwani.

I kampen mot antimikrobiell resistens er balanse nøkkelen. Balanse mellom forbedret tilgang til antibiotika og forebygging av overdreven bruk eller misbruk, og mellom innovasjon og bevaring.

Forbedret tilgang og forebyggende tiltak mot overdrevet bruk
I kampen mot antimikrobiell resistens er balanse nøkkelen, argumenterer Dilip Nathwani. Balanse mellom forbedret tilgang til antibiotika og forebygging av overdreven bruk eller misbruk, og mellom innovasjon og bevaring.

"I Afrika dør det fortsatt flere barn av infeksjoner fordi de ikke har tilgang til selv de enkleste antibiotika, enn personer som dør av antibiotikaresistente bakterier. Vi må sikre tilgang til antibiotika for alle. Samtidig må vi redusere overdrevet bruk eller misbruk av antibiotika, som har bidratt betraktelig til resistensen vi i dag står overfor. Det er viktig å utvikle nye innovative antimikrobielle legemidler og innovative måter å gjøre dem tilgjengelige på, men det må balanseres mot behovet for å opprettholde effektiviteten til eksisterende antimikrobielle legemidler, og sikre at fremtidige innovative antimikrobielle legemidler foreskrives hensiktsmessig når de blir introdusert i klinisk praksis," forklarer han.

Ifølge Dilip Nathwani handler det om atferdsendring. Som en del av den kliniske beslutningsprosessen gjør diagnostisk usikkerhet at leger foreskriver for mye bredspektret antibiotika, ofte i kombinasjoner, argumenterer han. Hvis denne usikkerheten blir redusert ved å innføre raske diagnostiske tester, eller tester på stedet i den kliniske praksisen, kan dette ha potensiale til å redusere AMR, sier han.

Opplæring er helt essensielt. Allmennheten må forstå at ikke alle infeksjoner krever antibiotika. Ansatte i helsesektoren må få opplæring slik at man sørger for at de følger retningslinjer og gode prinsipper for forskrivning av antibiotika.

Forebygge infeksjoner og forbedre kvaliteten på forskrivningen
Han understreker betydningen av å forebygge infeksjoner og spredning av sykdom, f.eks. ved å investere i utvikling av vaksiner mot patogener der antimikrobiell resistens er et alvorlig problem, og betydningen av å redusere mengden og forbedre kvaliteten på forskrivningen av antibiotika. Sistnevnte krever at helsepersonell, så vel som allmennheten, får kunnskap om dette gjennom opplæring:

"Alle strategier for å takle antimikrobiell resistens nevner betydningen av opplæring. Men investeringene i opplæring kan ikke sammenlignes med investeringer i overvåking, forskning og andre innovasjoner. Allmennheten må forstå at ikke alle infeksjoner krever antibiotika. Dette vil redusere deres forventninger og krav om antibiotika."

Dilip Nathwani fremhever at "helsepersonell må få opplæring i gode prinsipper for forskrivning og i etterlevelse av retningslinjer som støtter god forskrivingspraksis, samt behovet for å gjennomgå rutinene for forskriving. Dette er for å sikre mulighetene for å stoppe unødig behandling eller å rasjonalisere den pågående behandlingen - type antibiotika og varighet av behandlingen".  
 

Gratis og lik tilgang til opplæring 
Et felles globalt ansvar er noe Dilip Nathwani er lidenskapelig opptatt av. I samarbeid med FutureLearn og University of Dundee, ledet han utviklingen av et gratis globalt e-læringskurs som er lansert på engelsk, mandarin, russisk og spansk. Så langt har mer enn 44 000 personer rundt om i verden tatt e-læringskurset siden lanseringen i 2015. 

"Jeg synes det er viktig å supplere den mer tradisjonelle pedagogiske innsatsen med moderne teknologi, som muliggjør å tilby utdanning på en moderne, rask og kostnadseffektiv måte. Det fantastiske med elæringsressurser er at uansett om du er sykepleier i landlige Sør-Afrika eller en intensivsykepleier som bor i New York, får du fri og like tilgang til opplæring. Dette definerer vår oppgave om å tilby opplæring av høy kvalitet, som er effektiv og rimelig. Vi fortsetter utviklingsarbeidet og vil om ikke lenge lansere en innovativ e-bok om arbeidet for å unngå resistente bakterier", forteller Dilip Nathwani.

Kilde: Professor Dilip Nathwani, President of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy and recent Chair of the European Study Group on Antibiotic Policies

Basert på en nylig studie fra nasjonalt influensasenter i Danmark

Influensavirus er et av de mest vellykkede, vedvarende og uforutsigbare menneskelige patogenene,¹⁸ og sesonginfluensa forårsaker alvorlig sykdom og død hos risikoutsatte populasjoner, særlig eldre og pasienter med nedsatt immunforsvar. Influensa er normalt en akutt selvbegrensende sykdom som varer i 5 til 7 dager, men lange infeksjoner som varer i flere måneder er rapportert hos pasienter med nedsatt immunforsvar.¹³ Sammenlignet med et virus som HIV, har resistens mot flere legemidler ikke vært et stort problem med influensa. Men en nylig studie fra det nasjonale influensasenteret i Danmark viste at antiviral influensabehandling av pasienter med nedsatt immunforsvar med forlenget infeksjon av influensavirus, kan føre til resistens mot flere legemidler. Dette tyder på at resistenstesting under behandling, og overvåkning av antiviral følsomhet kan være viktig.¹³
 
Den raske utviklingen av antiviral resistens observert i dette tilfellet viser viktigheten av rettidig testing av antiviral resistens under behandling av infeksjon med influensavirus 
 
Resistens mot flere legemidler hos pasienter med nedsatt immunforsvar
Den danske studien, som er publisert i det medisinske tidsskriftet Eurosurveillance, evaluerte mutasjonsprofiler for antiviral resistens i prøver fra en kreftpasient med influensa. På grunn av at pasienten var immunkompromittert, startet behandlingen umiddelbart med en NAI, men den eliminerte
ikke influensaviruset. I løpet av de neste seks månedene mottok pasienten en ny runde med NAI, etterfulgt av to nye runder med annen tilgjengelig NAI.¹³ Ingen av de to behandlingene klarte å ta knekken på viruset og pasienten overlevde ikke. Prøver tatt i løpet av behandlingsperioden ble senere analysert med neste generasjon sekvensering (NGS). Analysen viste at pasienten hadde utviklet resistens mot begge NAI-ene, og at nye resistente subpopulasjoner av viruset utviklet seg i behandlingsperioden.¹³
 
Overvåkning av antiviral følsomhet og forskning på utvikling av antiviral resistens i influensavirus er viktig for å hindre spredning av antivirale resistente virus - både på sykehus med risikogrupper av pasienter, og i større skala i den øvrige befolkningen.

Viktig å overvåke resistens 
Den raske utviklingen av antiviral resistens observert i dette tilfellet viser viktigheten av rettidig testing av antiviral resistens under behandling av infeksjon med influensavirus. Slik kan man endre behandlingsregime og unngå unødvendig administrering av ineffektive legemidler, samt forebygge spredning av antivirale resistente virus, konkluderer forskerne bak studien.¹³
 
Videre konkluderer de at overvåking av antiviral følsomhet og forskning på utvikling av antiviral resistens i influensavirus er viktig for å forhindre spredning av antiviralt resistente virus - både på sykehus med risikogrupper av pasienter og i større skala i den øvrige befolkningen.

Hvordan forebygger og kontrollerer vi antiviralt resistente influensavirus?
Vaksiner og utvikling av nye klasser av antivirale legemidler er viktig for å forebygge og kontrollere spredning av antiviralt resistent influensavirus. Det har også blitt foreslått en bedre molekylær og genetisk forståelse av hvorfor enkelte dyr (f.eks. sau og kaniner) er resistente mot influensainfeksjon og hvorfor andre (f.eks ender) er resistente mot influensasykdom, og hvilke gener som er involvert. Ved å sette inn disse genene eller å bruke genredigerende metoder vil intermediære verter blir potensielt gjort resistente mot influensa A virus (IAV) infeksjoner. Dette vil redusere og potensielt eliminere IAV fra intermediære verter og deres naturlige opprinnelse og overføres til mennesker. Innledende ”proof of concept”-studier har allerede begynt å begrense overføring eller replikering av influensavirus i transgene dyr.¹⁸

 

Basert på intervju med Dr. Justin Gainor fra Massachusetts General Hospital i Boston

Legemiddelresistens er en utfordring på tvers av alle krefttyper og behandlingsmåter - fra systemiske behandlinger som cellegift, til målrettet behandling og immunterapi. De underliggende mekanismene bak resistensen er imidlertid forskjellig på tvers av behandlingsmåtene. I de siste årene har forskerne lært mye om de forskjellige resistensmekanismene ved kreft. Dette er svært komplekst, og vi har bare sett toppen av isfjellet, forteller Dr. Justin Gainor fra Massachusetts General Hospital i Boston.

"Når man bruker et selektivt trykk, vil kreftcellene tilpasse seg. Dette er selve essensen i evolusjonen. Nøyaktig hvordan kreftcellene tilpasser seg vil variere, avhengig av om det selektive trykket som brukes er cellegift, målrettet behandling eller immunterapi, men de vil likevel tilpasse seg, sier han. 
 
Kreft er ikke bare én sykdom. Det finnes flere hundre forskjellige kreftsykdommer basert på den genetiske profilen til den individuelle svulsten.

I beskrivelsene av resistensmekanismene ved kreft, har fokuset hovedsakelig vært på resistens mot målrettet behandling snarere enn cellegift, og derfor er det bygd opp mer kunnskap om resistensmekanismer mot målrettede behandlinger, selv om cellegift har vært tilgjengelig mye lenger. Beskrivelser av resistens mot målrettede behandlinger har tradisjonelt fokusert på on-target snarere enn off-target resistensmekanismer: 

"Hvis du behandler en kreftpasient med en svært selektiv behandling, og svulsten utvikler resistens, er det naturlige første skrittet i letingen etter en forklaring for å se om pasienten har utviklet andre genetiske endringer i drug-target, som kalles on-target mutations. Men det er også viktig å lære mer om off-target-mekanismer for resistens som ikke involverer mål-onkogenet, for eksempel at andre veier er oppregulerte, endringer i linjene, etc.," forklarer Justin Gainor.

Arbeidet med å forstå hvilke resistensmekanismer som er involvert, hvordan resistens utvikles, og hvordan man best motvirker resistens med riktig behandling, handler ikke bare om å løse et komplekst puslespill. Det handler om å løse flere hundre puslespill.

Toppen av isfjellet
Selv om kunnskap om resistensmekanismer ved kreft har vokst enormt, har vi fremdeles bare sett toppen av isfjellet. Når vi utvikler nye og bedre behandlinger, vil typen av resistens endre seg, og vi må tilpasse oss dette, argumenterer Justin Gainor. 

"Et eksempel er immunterapi som nå benyttes til behandling av flere typer kreft. Resistensmekanismen viser seg å være svært kompleks. Immunterapi er ikke rettet direkte mot kreftcellen, men det aktiverer immunforsvaret for å angripe kreftcellene. For å forstå mekanismene for resistens mot immunterapi, må vi ikke bare se på svulsten, men også i immuncellene i mikromiljøet. Vi har bare såvidt begynt å forstå  resistens mot immunterapi," sier han.
 
Medfødt og ervervet resistens
Det er viktig å skille mellom medfødt resistens, hvor pasienten ikke responderer på en behandling, og ervervet resistens, hvor pasienten har en initial respons, men hvor kreftsykdommen utvikler seg videre etter en stund, samt å lære mer om begge typer resistens, fremhever Justin Gainor. 

"Jeg tror for eksempel at mange tilfeller av medfødt resistens mot immunterapi skyldes at svulsten ikke har neoantigener eller ikke er betent. Resistens i denne sammenhengen er sannsynligvis svært forskjellig fra resistens hos en pasient som i utgangspunktet har reagert på en immunterapi, men etter hvert får sykdomsprogresjon. Vi har fortsatt lite kunnskap om hvordan ervervet resistens mot immunterapi utvikler seg. Det kan skyldes en nedregulering av maskineriet for antigenpresentasjon, men vi vet ikke ennå. Vi har fortsatt mye å lære om hvordan forskjellige typer kreftsvulster unngår immunsystemet", forklarer han.
 
Når man bruker et selektivt trykk, vil kreftcellene tilpasse seg. Dette er selve essensen i evolusjonen. Nøyaktig hvordan kreftcellene tilpasser seg vil variere, avhengig av om det selektive trykket som brukes er cellegift, målrettet behandling eller immunterapi, men de vil likevel tilpasse seg.
 
Resistensens mange ansikter
Et av de aspektene som gjør at legemiddelresistens ved kreft er så utfordrende, er heterogenitet i svulstene. Forskjellige kreftceller kan vise distinkte morfologiske og fenotypiske profiler, og en enkelt biopsi vil ikke fange opp hele omfanget av resistens hos en enkelt pasient i tilstrekkelig grad

"ctDNA-analyse, er fortsatt nytt, men ctDNA har definitivt potensial til å bli et nyttig verktøy for å forstå resistens og forhåpentligvis motvirke det. Det er en ikke-invasiv teknikk som kan være et tillegg til biopsier og muliggjør kontinuerlig overvåkning av resistensmutasjoner underveis i behandlingen. Teknikken kan hjelpe oss med å finne alle klonene som er involvert, og se hvordan kreften utvikler seg, og hvilke resistensmutasjoner som utvikles," sier han.

Men det er også utfordringer i forbindelse med bruk av ctDNA. For det første avgir ikke alle tumorer DNA og en annen utfordring er å analysere all informasjonen fra ctDNA.

"Du kan finne flere resistensmutasjoner som er tilstede som svært små subkloner i plasma, og det er komplisert å skille mellom hvilke av klonene som faktisk driver resistensen, såkalte ”sjåførmutasjoner”. ctDNA kan kanskje være mer anvendelig i krefttyper der en spesifikk mutasjon gir resistens enn i krefttyper der det er flere mutasjoner som kan gi resistens," forklarer han.   
 
Kan resistens i kreft motvirkes?
For å overvinne resistens, er det ifølge Justin Gainor viktig å forstå den enkelte svulsten og hvordan denne spesielle svulsten vil utvikle seg når den står overfor et selektivt trykk, og deretter bruke denne kunnskapen til å finne rett behandling. I fremtiden kan en kombinasjon av flere målrettede behandlinger bli benyttet.

"Hvis man ser på HIV, har kombinasjonsbehandling ført til dramatisk forbedrede resultater. Viruset kan utvikle resistens mot ett legemiddel, men hvis du kombinerer tre eller fire legemidler, kan klonen ikke gi resistens mot alle disse forskjellige midlene.  Jeg tror at å skreddersy en kombinasjon av målrettede behandlinger basert på den enkelte svulst hos en individuell pasient, ville være et viktig mål i onkologi, og potensielt være en måte å overvinne resistens ved kreft. Det kan vise seg å bli utfordrende, da toksisitet kan begrense mulighetene for å kombinere ulike typer behandling," sier han.

En annen viktig oppgave i arbeidet med å overvinne kreft, er å forstå mekanismene ved medfødt og ervervet resistens mot immunterapi, for å sikre at så mange pasienter som mulig kan dra nytte av denne behandlingsmetoden, legger han til.

Flere hundre forskjellige puslespill å løse
Resistens ved kreft er svært komplekst. Tallrike genetiske mutasjoner og andre resistensmekanismer spiller inn, og Justin Gainor beskriver arbeidet for å overvinne resistens ved kreft som at man prøver å løse flere hundre forskjellige puslespill.

"Kreft er ikke bare én sykdom Det finnes flere hundre forskjellige kreftsykdommer basert på den genetiske profilen til den individuelle svulsten. Arbeidet med å forstå hvilke resistensmekanismer som er involvert, hvordan resistens utvikles, og hvordan du best motvirker resistens med riktig behandling, handler ikke bare om å løse et komplekst puslespill. Det er flere hundre puslespill som skal løses, og hver del og hver løsning er forskjellig for hvert puslespill, hvor noen er mer kompliserte enn andre," sier han.

RESISTENSMEKANISMER VED KREFT

Kategorier av mekanismer som kan hejlpe eller fremme direkte eller indirekte legemiddelresistens i humane kreftceller. Disse mekanismene kan virke uavhengig eller i kombinasjon og gjennom forskjellige signaler tranduksjonsveier

Tilpasset fra Housman G,Byler S, Heerboth S. et al. 2014²²

Referanser:
1. WHO fact sheet on antimicrobial resistance. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance (Sist oppdatert 17.11 2021)
2.O'Neill J, The Review on Antimicrobial Resistance, 2014; https://amr-review.org/sites/default/files/AMR%20Review%20Paper%20-%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf (Lest 02.05.2023)
3. OECD. Stemming the Superbug Tide: Just a Few Dollars More; 2018. Available at: www.oecd.org/health/stemming-the-superbug-tide-9789264307599-en.htm. (Lest 02.05.2023)
4. Vincent JL, et al. JAMA 2009;302:2323–29 
5. Sader HS, et al. Int J Antimicrob Agent 2015;46:53–5916. ECDC, European Centre for Disease Prevention and Control,The bacterial challenge time to react. Technial report, EMEA/576176/2009
6. Jeffs L, Thampi N, Maione M et al, A Qualitative Analysis of Implementation of Antimicrobial Stewardship at 3 Academic Hospitals: Understanding the Key Influences on Success, CJHP, 2015; 68(5):395–400
7. Nasjonal handlingsplan mot antibiotikaresistens; https://www.regjeringen.no/contentassets/915655269bc04a47928fce917e4b25f5/handlingsplan-antibiotikaresistens.pdf (Lest 02.05.2023) 
8. A European One Health Action Plan against Antimicrobial Resistance (AMR); https://health.ec.europa.eu/system/files/2020-01/amr_2017_action-plan_0.pdf (Lest 02.05.2023) 
9. The Declaration on Combating Antimicrobial Resistance; https://www.amrindustryalliance.org/mediaroom/launch-of-the-declaration/ 
10. WHO Global Action Plan on Antimicrobial Resistance; https://www.who.int/publications/i/item/9789241509763 (Lest 02.05.2023) 
11. Drug-Resistant Infections: A Threat to Our Economic Future;  https://www.worldbank.org/en/topic/health/publication/drug-resistant-infections-a-threat-to-our-economic-future (Lest 02.05.2023) 
12. WHO’s first global report on antibiotic resistance reveals serious, worldwide threat to public health; https://www.who.int/southeastasia/news/detail/30-04-2014-who-s-first-global-report-on-antibiotic-resistance-reveals-serious-worldwide-threat-to-public-health (Lest 02.05.2023) 
13. Trebbien R, Pedersen SS, Vorborg K et al, Development of oseltamivir and zanamivir resistance in influenza A(H1N1)pdm09 virus, Denmark, 2014, Euro Surveill, 2017; 22(3): pii=30445)
14. Ventola, CL, The Antibiotic Resistance Crisis: Part 1: Causes and Threats. Pharmacy and Therapeutics. 2015;40(4):277-283
15. Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations. December 2014. https://amr-review.org/sites/default/files/AMR%20Review%20Paper%20%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf (Lest 02.05.2023) 
16. ECDC, European Centre for Disease Prevention and Control,The bacterial challenge time to react. Technial report, EMEA/576176/2009
17. European Commission: AMR – a European and global challenge. Available at https://ec.europa.eu/health/amr/sites/amr/files/amr_factsheet_en.pdf (Lest 02.05.2023) 
18. Hussain M, Galvin HD, Haw TY et al, Drug resistance in influenza A virus: the epidemiology and management. Infect Drug Resist. 2017; 10: 121–134
19. European Medicine Agency: Antiviral medicines for pandemic influenza. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=pages/special_topics/general/general_content_000463.jsp&mid=WC0b01ac058004bf56  (Lest 02.05.2023) 
20. WHO: Factsheet: Influenza (Seasonal). http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/ (Sist oppdatert 12.01.2023) 
21. Gubareva LV, Besselaar TG, Daniels RS et al. Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors, 2015–2016. Antiviral Research 2017; (146): 12-20
22. Housman G et al. Cancers (Basel) 2014 Sep 5;6(3):1769-92. doi: 10.3390/cancers6031769