Med JAK-selektivitet menes det at et legemiddel selektivt hemmer én eller flere av JAK-enzymene. Dette påvirker hvilke cytokinresponser som hemmes og potensielt også klinisk effektivitet og sikkerhetsprofil. Men det er ulike metoder for å evaluere JAK-selektivitet, og konklusjoner om forskjeller mellom ulike JAK-hemmere må bare baseres på observasjoner i pasienter.

Hva menes med JAK-selektivitet?

Det er fire ulike janus kinaser (JAKer); JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2. Ulike cytokiner eller grupper av disse signalerer via spesifikke par av JAKer. JAK-selektiv hemming innebærer at en selektivt hemmer én av de fire JAKene, f.eks. JAK1 eller TYK2. Slik kan en få en mer målrettet respons og en “cytokinhemmings-profil” som er tilpasset vår kunnskap om immunpatogenesen til en gitt immunmediert sykdom. ^1,3-5

JAK-selektiv hemming kan også være et verktøy for å unngå eller redusere bivirkninger. Det kan likevel være at selv en svært selektiv JAK-hemmer kan ha en ganske så bred cytokinhemmingsprofil. Som det fremkommer av figur 1, så vil selektiv hemming av de fleste JAKene likevel innebære hemming av en rekke ulike cytokiner.

_{Figur 1, Tilpasset av Pfizer fra referanse 1, 3-5}

Hvordan måler vi JAK-selektivitet?

Metode 1: Enzymatiske analyser
I tidlig pre-klinisk utvikling, brukes enzymatiske analyser for å karakterisere selektivitet og spesifisitet av en legemiddel-kandidat (Figur 2). Dette er også sentralt i karakteriseringen av JAK-hemmere. Evnen til JAK-hemmeren til å hemme aktiviteten til hver enkelt JAK blir da undersøkt in vitro. 

_{Figur 2}

Tabellen under viser resultatet av en slik analyse for tofacitinib, baricitinib og upadacitinib.^2,7-9 I tabellen er IC50-verdiene for hvert enkelt legemiddel og hver JAK-listet opp. IC50 er den mengden legemiddel som må til for å hemme 50% av aktiviteten til enzymet, altså en av JAK-isoformene. I resultatene er ikke selve verdien for IC50 det interessante; det er forholdstallet mellom IC50-verdiene for de ulike JAKene som sier noe om JAK-selektivitet.   

_{Tilpasset fra Dowty ME et al. Pharmacol Res Perspect 2019.}

Metode 2: I levende celler
Selv om JAK-selektivitet kan evalueres i enzymatiske analyser, er det ikke nødvendigvis slik at disse resultatene er gyldige under fysiologiske betingelser. Blant annet kan endringer i det komplekse miljøet inne i cellene der JAK-hemmeren faktisk virker gi andre resultater.

Det er derfor mer relevant å evaluere JAK-selektivitet på andre måter. For eksempel kan man studere JAK-hemmeres evne til å blokkere signalleringen til cytokiner som benytter seg av ulike JAK-enzymer. Dette kan gjøres i blod eller i leukocytter isolert fra friske frivillige (Figur 3). Slike studier kan også ta hensyn til dosering og farmakokinetiske egenskaper til JAK-hemmeren. 

_{Figur 3, Tilpasset av Pfizer fra referanse 4}

En nylig publisert studie sammenlignet tofacitinib, baricitinib og upadacitinib sin evne til å hemme responsen av en rekke cytokiner som signalerer via ulike par av JAK-enzymer (se Figur 4).6-9 Forsøkene ble utført på celler isolert fra blod fra friske blodgivere. Ved å ta hensyn til dosering og halveringstid, ble det beregnet «antall timer over IC50» for hvert cytokine som ble studert. Studien understreker både klare likheter og forskjeller mellom de tre JAK-hemmerene. Og ikke minst, resultatene er ikke i samsvar med de som kommer frem i enzymatiske analyser.

_{Figur 4
Figuren er tilpasset fra McInnes IB et al. Arthritis Res Ther 2019.}

Det viktigste å ta med seg i sammenligningen av de to metodene (enzymatiske analyser og undersøkelser i levende celler) å evaluere JAK-selektivitet på, er at de ikke nødvendigvis gir samme resultat. Evaluering i levende celler er sannsynligvis nærmere virkeligheten, men man kan likevel ikke bruke disse resultatene til å forutsi kliniske effektdata eller sikkerhet.

Hva betyr JAK-selektivitet i klinisk praksis?

Det korte svaret på spørsmålet er «vi vet ikke». Det lange svaret begynner med at det er mange andre faktorer enn JAK-selektivitet in vitro som er relevant for den kliniske profilen til en JAK-hemmer, blant annet metabolisme, genetikk og annen behandling. Disse faktorene påvirker både effektivitet og sikkerhet av en JAK-hemmer i klinisk praksis (Figur 5).

_{Figur 5, Tilpasset av Pfizer fra referanse 1, 4}

JAK-selektivitet kan bare forstås i sammenheng med eksponering ved klinisk relevante doser. Den kliniske relevansen av JAK-selektivitet kan således bare vurderes gjennom monitorering av bruk i pasienter. Med andre ord, så trengs det både nye kliniske studier og såkalte «real-world»-studier for å bestemme betydningen av JAK-selektivitet for nytte-risikoprofilen til JAK-hemmere (Figur 6).

_{Figur 6}